探索細(xì)胞里的生命奧秘
人物小傳
張宏，1969年生，安徽黃山人。中國科學(xué)院生物物理研究所研究員，生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，長期致力于細(xì)胞自噬方面的研究。曾獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會杰出成就獎(jiǎng)、第二屆全國創(chuàng)新爭先獎(jiǎng)等。2023年當(dāng)選中國科學(xué)院院士。
細(xì)胞自噬，通俗來說就是細(xì)胞自己吃自己。這是一種細(xì)胞內(nèi)高效清除“垃圾”的機(jī)制，如果這一過程遭到破壞，會導(dǎo)致細(xì)胞功能異常或死亡，引發(fā)阿爾茨海默病、帕金森綜合征等神經(jīng)退行性疾病。研究清楚細(xì)胞自噬的機(jī)理和調(diào)控機(jī)制，對找到應(yīng)對這些疾病的方法具有重要意義。
專注細(xì)胞自噬研究20年，張宏帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地建立了多細(xì)胞生物自噬研究體系，取得一系列重大原創(chuàng)性突破。
建立多細(xì)胞生物自噬研究體系
“瞧，這一過程多么神奇。”指著幻燈片上的圖示，張宏向記者解釋，細(xì)胞自噬是通過形成一種叫做自噬體的雙膜結(jié)構(gòu)，用來包裹細(xì)胞質(zhì)和一些受損的細(xì)胞器，并把它們運(yùn)送到溶酶體中降解，“細(xì)胞自噬就會讓自噬體這個(gè)清潔工，把細(xì)胞內(nèi)的‘垃圾’清除掉。”
秀麗線蟲是科研人員從土壤中分離出來的長度大約1毫米的生物，是一種進(jìn)行科學(xué)研究的重要模式生物。秀麗線蟲的生殖細(xì)胞和體細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同，張宏主要關(guān)注造成兩者差異的原因。正是對該問題的關(guān)注，讓張宏與細(xì)胞自噬研究不期而遇。
2004年，張宏進(jìn)入北京生命科學(xué)研究所建立的獨(dú)立課題組。在一項(xiàng)對秀麗線蟲體細(xì)胞和生殖細(xì)胞命運(yùn)決定的研究中，他和團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)，胚胎分裂過程中，一類來自卵細(xì)胞的蛋白質(zhì)聚集體進(jìn)入體細(xì)胞后，很快被自噬降解，導(dǎo)致該聚集體只出現(xiàn)在生殖細(xì)胞里。他敏銳地察覺到，這一發(fā)現(xiàn)可能使線蟲成為研究多細(xì)胞生物里自噬現(xiàn)象的絕佳模型。
對自噬的分子機(jī)制的研究始于20世紀(jì)90年代，但以往人們對自噬分子機(jī)制的理解主要源于單細(xì)胞的酵母。由于包含多個(gè)特有的自噬步驟，多細(xì)胞生物自噬遠(yuǎn)比酵母自噬復(fù)雜。沿著這一線索持續(xù)探索，張宏團(tuán)隊(duì)以線蟲作為研究多細(xì)胞生物自噬的遺傳模型，鑒定了一系列多細(xì)胞生物的新自噬基因，推動(dòng)多細(xì)胞自噬研究進(jìn)入新階段。
2012年，張宏加入中國科學(xué)院生物物理研究所。在這里，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)深入闡明了鑒定的新自噬基因在多細(xì)胞生物自噬過程中的分子機(jī)制。隨后他們開始關(guān)注為什么有的蛋白質(zhì)聚集體能夠逃避自噬清除。2018年，團(tuán)隊(duì)根據(jù)已有成果給出解釋：蛋白質(zhì)聚集體只有在膠狀時(shí)才能被清除。
想要找到治療神經(jīng)退行性疾病的方法，只了解細(xì)胞自噬過程是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還必須揭示自噬起始調(diào)控機(jī)制。“鈣是最常見的信號因子，神經(jīng)退行性疾病中鈣穩(wěn)態(tài)存在異常，并且這種異常在不同的疾病中起因也不同。我們研究發(fā)現(xiàn)，來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣釋放是自噬起始所必需的。”張宏說。2022年該成果在《細(xì)胞》上發(fā)表，解決了自噬研究領(lǐng)域一個(gè)長期未被解決的難題。
20年持續(xù)研究，張宏和團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地建立了多細(xì)胞生物自噬研究體系，開辟了新的自噬研究領(lǐng)域，推動(dòng)細(xì)胞自噬研究成為當(dāng)前生命科學(xué)研究熱點(diǎn)。從北京生命科學(xué)研究所到中國科學(xué)院生物物理研究所，堅(jiān)持做前沿原創(chuàng)成果是張宏一貫秉持的理念——“做別人沒有做過的東西。”
做更有價(jià)值的基礎(chǔ)研究
除了出差在外，張宏每天早上7點(diǎn)左右就到實(shí)驗(yàn)室，一待就是一整天。“心無旁騖是做好研究的基本要求。”在張宏看來，做基礎(chǔ)研究是在未知中自由探索，具有很強(qiáng)的不確定性，往往需要數(shù)年甚至數(shù)十年才可能做出真正有價(jià)值的成果。
張宏團(tuán)隊(duì)的一些研究突破，看似源于“偶然”。比如，由于一次實(shí)驗(yàn)室溫箱故障造成了溫度波動(dòng)，團(tuán)隊(duì)在觀察故障溫箱培養(yǎng)的線蟲時(shí)發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)該被降解的蛋白質(zhì)聚集體，無法被自噬降解。循著這一發(fā)現(xiàn)，他們搞清楚了蛋白質(zhì)聚集體逃避自噬清除的機(jī)制。“偶然中有必然。”張宏說，沒有長期的積累，即便現(xiàn)象出現(xiàn)在眼前也察覺不到。
對自己和團(tuán)隊(duì)成員，張宏的要求始終如一——“寧愿慢一點(diǎn)，也要做出更有價(jià)值的基礎(chǔ)研究”。張宏團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文章不多，但每篇都很有分量。
2020年，中國科學(xué)院生物物理研究所助理研究員馬曉麗加入張宏團(tuán)隊(duì)，她希望找出影響細(xì)胞自噬水平高低的原因。這是一個(gè)全新的課題，單是為了拿到做研究的基因，她就花費(fèi)了1年的時(shí)間，而這只是研究的第一步。直到4年過去，研究才逐漸有了眉目，其間她沒有發(fā)表一篇文章。
“只要走在正確的路上，踏踏實(shí)實(shí)做研究，張老師會盡可能給我們創(chuàng)造寬松的環(huán)境。”馬曉麗告訴記者。
面對實(shí)驗(yàn)結(jié)果，張宏告訴學(xué)生：“實(shí)驗(yàn)沒有成功、失敗之分，只有正結(jié)果、負(fù)結(jié)果。尋找真相就是選擇不同的路徑去探索，負(fù)結(jié)果只是證明這條路走不通。”
張宏享受科研探索的過程。“探索未知，有時(shí)候會感到很迷茫，因?yàn)橛刑鄸|西不清楚，但一旦有了突破，就會讓人豁然開朗。這也是科研的樂趣所在。”張宏說。
讀文獻(xiàn)、寫文章、跟學(xué)生討論問題……通過張宏的言傳身教，越來越多團(tuán)隊(duì)成員學(xué)會了享受科研的樂趣。
用心陪伴學(xué)生的每一步成長
“作為老師，用心帶好每一名學(xué)生是基本職責(zé)，我很享受與學(xué)生一起探究科學(xué)的未知。”張宏介紹，他采取扁平化方式管理課題組，與學(xué)生們討論課題進(jìn)展、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果分析等，用心陪伴學(xué)生的每一步成長。
“張老師喜歡我們提出不一樣的見解，每周一次的研討交流，有時(shí)會出現(xiàn)激烈的辯論。”中國科學(xué)院生物物理研究所助理研究員鄭輝說，每個(gè)人都有自己獨(dú)特的視角，學(xué)術(shù)碰撞往往能夠激發(fā)更深入的思考。
對于團(tuán)隊(duì)成員的選擇，張宏的判斷標(biāo)準(zhǔn)很明確：看對方是否有取得重大原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)的潛力。他認(rèn)為，以往的學(xué)術(shù)成績?nèi)缈l(fā)論文情況不能等同于科研能力，必須要挖掘真正有志于從事科研的人才。
以熟悉的生命科學(xué)研究為例，“應(yīng)當(dāng)完善科學(xué)共同體建設(shè)，以專業(yè)的科學(xué)精神為標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)科研人員的貢獻(xiàn)。”張宏說，“只要有好的科研土壤，中國一定會涌現(xiàn)越來越多高質(zhì)量的原創(chuàng)成果。”
中國科學(xué)院生物物理研究所科研樓內(nèi)，一塊塊展板講述著建所以來的成果。張宏非常敬佩以貝時(shí)璋、鄒承魯?shù)葹榇淼睦弦惠吙茖W(xué)家，以及他們身上展現(xiàn)的精神風(fēng)范。“老一輩科學(xué)家在艱苦條件下都做出了許多原創(chuàng)性工作，我們現(xiàn)在的科研條件比過去好多了，理應(yīng)做出更多有價(jià)值的成果。”張宏表示，“我們這代人要傳承好科學(xué)家精神，為年輕人做好榜樣。”
《 人民日報(bào) 》（ 2024年10月10日 06 版）
